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ASCO-GU,朱耀教授点评,揭开晚期前列腺癌精准治疗的新篇章

时间:2020-03-02 17:28:52 来源:医药资讯网 作者:佚名 []

在刚刚召开的2020年美国临床肿瘤学会生殖肿瘤肿瘤研讨会(ASCO-GU)中,前列腺癌领域许多重磅研究发布。本文中,复旦大学附属外科朱耀教授将为我们盘点2020 ASCO-GU前列腺癌精准治疗领域的重磅进展。

单药治疗篇

PROfound 研究分层结果公布,证实无论患者先前是否接受过紫杉烷类化疗,奥拉帕利对经新型内分泌治疗的同源重组修复基因改变的mCRPC患者均有疗效

PROfound先前已报道达到了其主要终点,奥拉帕利与医生选择的新型内分泌药物相比,显着延长了影像学无进展生存期(rPFS)并改善了多个临床和患者报告的终点。此次ASCO GU报道了紫杉烷化疗分层分析的结果。

分层分析中 rPFS结果显示,在先前使用过紫杉烷类化疗的患者中,队列A中位rPFS为 奥拉帕利7.4个月 vs pcNHA 1.9 个月,HR=0.28 (0.19, 0.41)队列A+B中位rPFS为 奥拉帕利5.8个月 vs pcNHA 2.6个月, HR=0.39 (0.29, 0.53)

在先前未使用过紫杉烷类化疗的患者中,队列A中位rPFS为 奥拉帕利7.4个月 vs pcNHA 4.1 个月,HR= 0.55 (0.32, 0.97)队列A+B中位rPFS为 奥拉帕利5.8个月 vs pcNHA 2.6个月, HR= 0.77 (0.50, 1.22)

*结论:研究证实了对经新型内分泌治疗的HRR基因改变的mCRPC患者,无论患者先前是否接受过紫杉烷类化疗,奥拉帕利相比新型内分泌药物均显示rPFS获益。

ASCO-GU,朱耀教授点评,揭开晚期前列腺癌精准治疗的新篇章(图1)

ASCO-GU,朱耀教授点评,揭开晚期前列腺癌精准治疗的新篇章(图2)

TALAPRO-1 (II期研究)talazoparib(TALA)用于治疗DNA损伤修复突变(DDRmut)和转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者中期分析(IA)结果首次公布

试验结果显示:

截至 2019 年 12 月 12 日,纳入43 例患者用于主要终点的评估(20 例BRCA1/2、2 例PALB2、14 例ATM、7 例其他)所有患者都接受过多西他赛治疗,其中49%的患者接受过卡巴他赛的治疗。总体ORR为25.6%(95%CI,13.5~41.2) ORRBRCA1/2为50.0%(95%CI,27.2~72.8)ORR ATM为7.1% (95%CI,0.2~33.9)总体中位rPFS为 5.6 个月(95% CI,3.5–8.2)rPFSBRCA1/2为8.2 月(95%CI,5.6-NE) rPFSATM为3.5 月(95%CI,1.7–8.1)最常见的不良反应(≥20%)是贫血,恶心,乏力,食欲下降,便秘和血小板计数减少。

*结论:TALA单药对于既往接受过多西他赛、NHA治疗后进展,且携带DDR突变的mCRPC 患者,尤其是BRCA1 / 2 突变的mCRPC 患者显示出抗肿瘤活性,并且具有良好的耐受性。

GALAHAD II期研究公布尼拉帕利治疗mCRPC和DNA修复通路缺陷(DRD)患者的肿瘤反应相关指标的初步临床证据

此次结果报道60例BRCA1 / 2双等位突变患者(37例病灶可测量,23例不可测量)的结果,ORR为41%。该人群中基线CTC≥5的患者(51例)的CTC0(基线CTC≥1治疗后降至0)和CTC(基线CTC≥5转为CTC计数<5)率为49%(95%CI,34.8-63.4%)可测量病灶患者的CTC率 (45.5%) 与其ORR per RECIST (41%) 相似,也与不可测量的患者CTC率(55.6%)相似。无论病灶是否可测量,CTC与更长的治疗时长以及更长的生存相关。安全性方面,3/4级不良事件的发生率为76.7%,大部分与血液相关—贫血(35.0%)血小板减少(8.3%)中性粒细胞减少(7%)

*结论:CTC0和CTC可作为一种有效的终点,治疗中早期发生的CTC0和CTC可作为长期获益的替代终点。

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联合治疗篇

奥拉帕利联合或不联合Cediranib对转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者的随机II期研究

Cediranib是一种血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶,可抑制BRCA1、BRCA2和RAD51的表达,增加肿瘤对PARP的体外敏感性。因此,该项随机II期试验比较了奥拉帕利联合或不联合Cediranib在mCRPC患者中的疗效。

既往至少接受过一种mCRPC治疗的患者随机分为接受Cediranib 30mg 一天一次口服联合奥拉帕利200mg一天两次口服(A组)或奥拉帕利 300mg 一天两次口服(B组)B组的患者在影像学进展后可以交叉到A组。主要终点是影像学无进展生存期(rPFS)次要终点是客观缓解率(ORR)和PSA50下降率(PSA50)治疗前和治疗过程中会获取肿瘤活检标本用于生物标志物分析。

纳入的90例患者的基线特征总结如表所示。在A组和B组中,rPFS中位数分别为11.1和4.0个月(HR为0.54,95%CI 0.317,0.928,p=0.026)与B组相比,A组有更高的ORR(19%vs12%)疾病控制率(疾病稳定+部分缓解)77%vs64%)和PSA50(29%vs17%)的趋势。B组的13名患者交叉到了A组。其中一名患者在交叉后有了部分缓解(PR)3/4级不良事件(G3/4 AEs)无论是否与治疗相关)在A组和B组的患者中分别占77%和58%。A组中>10%的G3/4 AEs 为高血压(32%)疲乏(23%)和腹泻(11%)B组为贫血(16%)和淋巴细胞减少症(11%)

*结论:Cediranib+奥拉帕利联合用药可显著改善未经选择的mCRPC患者的rPFS。不良事件是可控的。同源重组修复基因的突变状态分析是目前尚待解决的问题,也是解释这些数据的关键。

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KEYNOTE-365研究队列A的结果:Pembrolizumab (Pembro) 联合奥拉帕利在既往接受过多西他赛治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的应用

84例接受治疗的患者中,42例因病情进展而停药(n=29)年龄中位数为71岁(范围47-83岁)26%为PD-L1阳性,26%为内脏疾病,57%为实体瘤疗效评价标准可测性疾病。所有患者的中位随访时间为3个月(n=81)≥27周随访患者的中位随访时间为14个月(n=41)70例患者(83%)发生治疗相关的不良反应。恶心(33%)和贫血(31%)是最常见的。29例(35%)患者发生3-5级治疗相关的不良反应。3例患者死于不良事件(2例治疗相关<1例心肌梗死,1例原因不明)

*结论:在后续的随访中,Pembro+奥拉帕利在既往接受过多西他赛、新型内分泌治疗、分子水平未经选择的mCRPC患者中仍显示活性。该联合方案的安全性与每种药物的个体情况一致。

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检测篇

PROfound研究中mCRPC患者肿瘤组织NGS检测进一步结果

III期研究PROfound使用NGS检测前瞻性地筛选在15个HRR基因(BRCA1, BRCA2, ATM, BRIP1, BARD1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L)中携带至少1个基因改变的患者。研究在4047例肿瘤样本的患者中,成功检测了 2792例患者(69%)并报道其生物标志物状态。此前已报道过该人群中肿瘤组织检测到的HRR改变频率(27.9%)与改变的基因等数据,此次ASCO GU 报道了进一步的数据结果。

研究中大部分的标本是诊断性活检的存档组织或切除的组织(89.9%)虽然在越近期收集的标本中检测成功率越高,但检测在存档标本(56.9%)和新鲜收集的标本(63.9%)中均能成功实现。尽管大多数样本来自原发灶肿瘤(83.6%)但转移灶样本的检测成功率(63.7%)高于原发灶样本(56.3%)此外,检测成功率也可能受到样本收集方法的影响。不同器官类型的组织检测的成功率也存在一些差异,其中骨骼样本的难度最大,而淋巴结的检测成功率最高。

*结论:充足的高质量肿瘤组织样本和组织收集方法的优化是NGS组织检测的关键。

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回顾真实世界mHSPC、nmCRPC、mCRPC的患病率,以及与前列腺癌(PC)HRR相关的基因改变

近期由于PROfound Ⅲ期临床研究的发布,精准治疗领域的转变,急需目前有限的基因组检测临床指南。该研究总结了关于mHSPC、nmCRPC、mCRPC与HRR突变的全球流行病学和临床应用趋势的英文文献,并对其进行了筛选。总共244篇观察报告符合纳入标准。其中4篇报道了mCRPC的患病率,3篇报道了nmCRPC的患病率,0篇报道了mHSPC的患病率。由此估算每100例PC 病例中mCRPC和nmCRPC的患病率分别为1.6-2.1和1.1-2.1。13篇文献对HRRm进行了检测,其中组织和血液的二代测序检测是被报道的最常用方法。在所检测的HRR基因突变中,BRCA2基因突变发生率最高,每100例PC患者其胚系和体系突变的发生率分别为4.5-9.3和1.1-15.1。其他常见的HRR基因突变包括胚系ATM、BRCA1和CHEK2。

*结论:可用于评估量化mHSPC、nmCRPC和mCRPC的患病率的数据有限,提示在美国治疗指南后,已文献的发表存在滞后。同时,HRR基因突变(特别是BRCA2)在PC中较普遍地存在,与近期发表的PROfound研究人群数据一致。

基于循环肿瘤DNA(ctDNA)的全面基因组分析可鉴定前列腺癌(PCa)患者的微卫星不稳定性(MSI)和DNA损伤修复(DDR)缺陷

结果:

在的2165 PCa 患者中,基于ctDNA的Guardant360测序法分别识别出24个(1.1%和59个(2.7%患者携带BRCA1或BRCA2体系致病性突变体,在40(1.8%PCa患者中检测到MSI高。在40个MSI高的样本中,有9个(22.5%患者也具有BRCA1和/或BRCA2致病性体系插入缺失。一位患者在BRCA1和BRCA2中都携带体系致病突变。体系致病性BRCA1(N = 2)的变异等位频率(VAF)为0.2-0.88%而BRCA2(N = 8)的变异等位频率为0.05-12.4%在MSI高的PCa 患者中没有可疑的BRCA1 / 2胚系突变。在9例具有致病性BRCA1 / 2变异且MSI高的患者中,基因组改变的中位数为19个(范围8-28)在BRCA1/2+且MSI高的患者中最常同时发生变异的基因是TP53,APC,AR,BRCA2,ARID1A,PTEN,RB1和PIK3CA。已在ctDNA检测到MSI高的PCa 患者中观察到对IO的客观反应和PSA反应。

*结论:当组织活检不可行或不足以进行全面基因组分析时,基于ctDNA的综合基因组分析可一定程度地识别有资格接受PARPi,IO或联合治疗的PCa 患者,从而改善临床治疗决策和患者预后。

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转移性前列腺癌(mPC)治疗后的转移部位和治疗前的原发肿瘤进行综合基因组分析的结果

此研究对1,294 mPC患者治疗前的原发肿瘤(PT)和治疗后的转移灶(MET)进行CGP,包括骨骼(BO)肝脏(LIV)肺(LU)脑(BN)淋巴结(LN)和软组织(ST)

结果:

AR基因变异比率在治疗前的原发肿瘤中最低(2%,在治疗后肺转移灶(24%和肝转移灶(50%最高。与原发肿瘤相比,脑转移灶中的基因变异/肿瘤比例明显更高。脑转移灶的PTEN基因变异也比原发灶高。BRCA2的基因变异在各转移灶频率不等,从脑转移灶的0%到原发灶,骨转移灶,肺转移灶,淋巴结和软组织转移灶的7-9%到肝转移灶的高达15%ATM基因变异在肺转移灶中显着较高,而RAD21基因变异在转移淋巴结中最高。IO药物反应的潜在预测因素包括肺转移灶中的高CDK12基因变异,脑转移灶中的MSI高状态(29%与较高TMB水平相关,但实际上不存在高PD-L1表达。与原发肿瘤相比,转移灶组的ERBB2基因变异似乎增加,而BRAF基因变异则没有。在肝转移灶病例中,RB1基因变异显着增加。

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点评

此次ASCO GU,三种PARP均有新数据发布,可谓星光熠熠,精彩纷呈。其中,备受瞩目的奥拉帕利在去年的ESMO大会上发布其III期PROfound研究结果,显示新型内分泌治疗后进展且具有HRR突变的mCRPC,奥拉帕利对比当前标准治疗方案(恩杂鲁胺/阿比特龙)可显著改善生存,并且耐受性良好,安全性可控。该研究是第一项在mCRPC中利用生物标记物选择分子靶向治疗方案,并取得阳性结果的大型III期临床研究,期待能够弥补当前mCRPC治疗手段的不足,揭开晚期前列腺癌精准治疗的新篇章。本次PROfound研究发布了化疗分层分析的结果,证实了对经新型内分泌治疗且有HRR基因改变的mCRPC患者,奥拉帕利的rPFS获益与先前是否接受过紫杉烷类化疗无关。二期研究GALAHAD则了CTC相关数据,证实治疗中早期发生的CTC可提示长期获益。而另一PARPtalazoparib也首次发布二期研究结果,证实其在多线治疗后且携带DDR突变(尤其是BRCA1/2突变)的mCRPC患者中的抗肿瘤活性。

笔 者 信 息

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外科

本文相关词条概念解析:

患者

指等候接受内外科医师的治疗与照料的病人(高级汉语词典)。

治疗

通过主观看法,对客观现象的认识,并作出明确判断。治疗通常是指干预或改变特定健康状态的过程。此外,在网络游戏中,治疗是指能加血(生命值HP)的职业。

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